Валганцикловир Канон таблетки покрытые пленочной оболочкой 450мг №60

  
Состав
Дозировка 450 мг
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: валганцикловира гидрохлорид 496,30 мг, в пересчете на валганцикловир 450,00 мг;
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 9,00 мг, кросповидон 18,00 мг, магния стеарат 3,00 мг, повидон К-30 12,00 мг, стеариновая кислота 3,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 101 58,70 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F32410 желтый 18,00 мг, в том числе: поливиниловый спирт 7,200 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 3,636 мг, тальк 2,664 мг, титана диоксид 4,230 мг, краситель железа оксид желтый 0,270 мг.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой



Описание
Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета с коричневатым оттенком. На поперечном разрезе - почти белого цвета.
Действие
Противовирусное средство
Фармакодинамика
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина который подавляет репликацию вирусов герпес-группы invitro и invivo. К вирусам человека чувствительным к ганцикловиру относят цитомегаловирус (ЦМВ) вирусы простого герпеса 1 и 2 (Herpessimplex-X и -2) вирус герпеса человека типов 6 7 и 8 (HHV-6 HHV- 7 HHV-8) вирус Эпштейна-Барр (EBV) вирус ветряной оспы (Varicellazoster) и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках инфицированных ЦМВ составляет 18 часов; в клетках инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем: 1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК- полимеразы; 2) включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК что приводит к сильному ограничению или полному прекращению элонгации вирусной ДНК. Согласно исследованиям invitro типичная ингибирующая концентрация которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50) находится в диапазоне от 008 мкмоль/л (002 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (35 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97) отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус имеющий только мутацию гена UL97 устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены ассоциированными с возникновением устойчивости являются M460V/I H520Q C592G A594V L595S C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК- полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696 - 742) и III (кодон 805 - 845) вирусной ДПК-полимеразы или между ними.
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало что через 3 6 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 22% 65% 128% и 153% лейкоцитов выявляются мутации UL97.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
- отсутствие мутаций обуславливающих резистентность к ганцикловиру в образцах полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловир и наличие мутаций в образцах полученных у пациентов принимавших ганцикловир перорально (19%);
- отсутствие мутаций обуславливающих резистентность в образцах полученных у пациентов рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации и наличие мутаций у пациентов получавших ганцикловир перорально в 69 %. Среди пациентов получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/85 [7%]).
Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов у пациентов со СПИДом и ЦМВ- ретинитом и после трансплантации солидных органов.
Параметрами определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца почки печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте в стенке кишечника и печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC0-24) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира соответственно. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг возрастают как средний показатель AUC0-24 (примерно на 30%) так и средний показатель Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел "Способ применения и дозы").
Распределение
Из-за того что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0.680±0.161 л/кг. Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0.54-0.87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляло 1-2%.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму.
Выведение
После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определялось в моче в течение 24 часов. После приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек его концентрация в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения от 0.4 часа до 2.0 часов а концентрация ганцикловира - через 3.5-4.5 часа.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира образующегося из валганцикловира с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы" и раздел "Особые указания").
Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями нарушений функции почек представлены ниже в таблице 1.
Таблица 1.
Расчетный клиренс креатинина (мл/мин)
Средний кажущийся клиренс (мл/мин)± СО*
Средняя AUC(от t0 до последней определяемой концентрации) (AUClast) (мкг*ч/мл) ± СО
Средний период полувыведения (часы) ± СО
51-70
249 ± 99
50.5 ±23
4.9 ± 1.4
21-50
136 ±64
100 ±54
10.2 ±4.4
11-20
45 ± 11
252 ±64
21.8 ± 5.2
<10
12.8 ±8
407 ± 83
68.1 ±35
* СО - стандартное отклонение.
Пациенты находящиеся на гемодиализе
Ганцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов получавших валганцикловир определяют расчетный клиренс 138 мл/мин ± 9.1% и период полураспада во время диализа 3.47 часа. В ходе 3-х часового сеанса диализа выводится 55% фракции ганцикловира.
Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени
Фармакокинетику ганцикловира образующегося из валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Биодоступность ганцикловира образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препар