Тарка таблетки с модифицированным высвобождением 240мг + 4мг №28

  
Состав
Каждая таблетка с модифицированным высвобождением покрытая пленочной оболочкой содержит:
Активные вещества: верапамила гидрохлорид - 180,0 мг; трандолаприл - 2,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Слой верапамила гидрохлорида: целлюлоза микрокристаллическая - 59,1 мг, натрия алгинат - 240,0 мг, повидон (К30) - 36,0 мг, магния стеарат - 2,4 мг, вода - 22,5 мг.
Слой трандолаприла: крахмал кукурузный - 74,3 мг, лактозы моногидрат - 107,0 мг, повидон (К25) - 10.7 мг, гипромеллоза 6 мПа*с (тип 2910) - 4,0 мг, натрия стеарилфумарат - 2,0 мг.
Пленочное покрытие: гипромеллоза 6 мПа*с (тип 2910) - 11,608 мг, гипромеллоза 15 мПа*с - 1,152 мг, гипролоза 7 мПа*с - 1,152 мг, макрогол 400 - 1,8 мг, макрогол 6000 - 0,322 мг, тальк - 1,878 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,03 мг, докузат натрия - 0,03 мг, титана диоксид (Е171) - 1,912 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,112 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,002 мг, краситель железа оксид черный (Е172) - 0,002 мг.
Лекарственная формаТаблетки с модифицированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой
ОписаниеОвальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с гравировкой «182» на одной стороне.
Фармакодинамика
Трандолаприл 
Трандолаприл подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) плазмы крови. Ренин - это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение артериального давления (АД), а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее может наблюдаться небольшое повышение содержания калия в сыворотке крови в сочетании с потерей натрия и воды. Снижение концентрации ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим действием, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых концентраций калликреин-кининовой системы, что способствует расширению сосудов за счет активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной развития некоторых побочных эффектов. У пациетов с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождалось быстрым повышением АД. Антигипертензивное действие трандолаприла проявляется через 1 ч после приема внутрь и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии антигипертензивное действие сохраняется. Трандолаприл не ухудшает суточный профиль АД.
Верапамил
Верапамил ингибирует ток ионов кальция через «медленные» кальциевые каналы мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов. Верапамил вызывает снижение АД как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением пациентов с дисфункцией левого желудочка. Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, так как не блокирует бета-адренорецепторы. Бронхиальная астма и бронхоспастические состояния не являются противопоказанием к назначению верапамила.
Клиническая эффективность и безопасность
Препарат Тaрка® В исследованиях на здоровых добровольцах, а также животных, не было выявлено взаимодействия между верапамилом и трандолаприлом на уровне фармакокинетических параметров или РААС. Следовательно, синергизм двух лекарственных средств отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях препарат Тaрка® снижал АД в большей степени, чем оба препарата в отдельности.
Фармакокинетика
Препарат Тарка® 
Сведений о фармакокинетическом взаимодействии верапамила и трандолаприла или трандолаприлата нет, поэтому фармакокинетика двух препаратов при совместном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.
Трандолаприл
Трандолаприл является пролекарством и гидролизуется до активного диацидного метаболита трандолаприлата.
Всасывание
Трандолаприл быстро всасывается после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) трандолаприла в плазме крови - около 1 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприла - около 10 %. Среднее ТСmax трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приеме трандолаприла составляет около 13 %. Сmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») не зависят от времени приема пищи.
Распределение
Связь трандолаприла с белками плазмы крови - около 80 % и не зависит от концентрации. Объем распределения трандолаприла (Vd) составляет около 18 л. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % (при концентрации 1000 нг/мл) до 94 % (при концентрации 0,1 нг/мл), что указывает на лучшее качество связывания при увеличении концентрации.
Метаболизм
В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу ферментами до образования активного диацидного метаболита трандолаприлата.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) - менее 1 ч. При многократном приеме трандолаприла равновесная концентрация трандолаприлата достигается примерно через четыре дня как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В равновесном состоянии эффективный Т1/2 трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 ч и 23 ч, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. После приема меченного трандолаприла внутрь 33 % препарата выводилось почками и 66 % - через кишечник. Около 9-14 % дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (менее 0,5 %). Общий плазменный клиренс трандолаприла и трандолаприлата после внутривенного применения примерно 2 мг препарата составляет приблизительно 52 л/ч и 7 л/ч соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 до 4 л/ч в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей до 18 лет.
Пожилые пациенты и различия по половому признаку
Фармакокинетические свойства трандолаприла были изучены у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов обоих полов. Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста и молодых пациентов одинаковые. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоих полов одинаковые.
Расовая принадлежность
Фармакокинетика у представителей разных рас не изучалась.
Почечная недостаточность
По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов, находящихся на гемодиализе и с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин, плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы препарата.
Печеночная недостаточность
По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата увеличивается в 9 раз и в 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. Пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз препарата.
Верапамил
Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20 % от таковой верапамила; его доля составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила сходные. Равновесная концентрация при длительном применении один раз в сутки достигается через 3-4 дня.
Всасывание
Более 90 % принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22 % из-за выраженного эффекта «первичного прохождения» через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30 %. ТСmax составляет 4-15 ч. Максимальная плазменная концентрация норверапамила достигается примерно через 5-15 часов после приема препарата. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата.
Распределение
Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения варьируется в пределах 1,8-6,8 л/кг у здоровых добровольцев. Связь с белками плазмы крови - около 90 %.
Метаболизм
Верапамил активно метаболизируется. In vitro метаболические исследования показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома P450. У здоровых добровольцев после