Програф капсулы 0.5мг №50

  
СоставСостав чернил надписи на капсулах (Opacode S-1-15083 - на капсулах 0,5мг,1 мг)
Одна капсула содержит:
Название компоненов
Капсулы 0,5 мг
Капсулы 1 мг
Капсулы 5 мг
Действующее вещество:
Такролимус
0,5 мг
1,0 мг
5,0 мг
Вспомогательные вещества:
Г ипромеллоза
0,5 мг
1,0 мг
5,0 мг
Кроскармеллоза натрия
0,5 мг
1,0 мг
5,0 мг
Лактозы моногидрат
62,85 мг
61,35 мг
123,60 мг
Магния стеарат
0,65 мг
0,65 мг
1,4 мг
Состав оболочки капсулы:
Титана дио ксид (Е 171)
0,338 мг
0,395 мг
0,564 мг
Железа оксид желтый (Е 172)
0,048 мг
-
-
Железа оксид красный (Е 172)
-
-
0,008 мг
Вода очищенная
4,2 мг
4,2 мг
6,0 мг
Желатин
23,414 мг
23,405 мг
33,428 мг

(Opacode S-1-7305HV - на капсулах 5 мг)
Название
Количество
Вспомогательных веществ
Капсулы 0,5мг, 1мг
Капсулы 5 мг
Глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле)
60,700 %
25,578 %
Лецитин (Соевый)
0,480 %
0,160%
Симетикон
0,010%

Диметилполисилоксан
-
0,001 %
Титана диоксид Е 171

38,500 %
Краситель железа оксид красный Е172
20,000 %
.
Гипроллоза
0,300 %
-
Вода очищенная **
4,000 %
3,000%
Спирт марки SDA ЗА** (Этанол, Метанол )
5,000 %

Денатурированный спирт**
-
31,761%
н-бутиловый спирт**
9,510%

Общее относительное количество ингредиентов в чернилах, в
Лекарственная формаКапсулы
ОписаниеКапсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета 5 mg на крышечке капсулы и f657 на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.
Капсулы 0.5 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета 0.5 mg на крышечке капсулы и f607 на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета 1 mg на крышечке капсулы и f617 на корпусе капсулы. Содержимое капсул - белый порошок.
ДействиеИммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор

Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, -интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Фармакокинетика
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме препарата Програф среднее время достижения Сmax составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф 0,5 мг, 1,0 мг и 5,0 мг при приеме в равных дозах.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени био доступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmах (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови.
В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме капсул Програф сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmax (на 15-38%), и увеличение tmax(Ha 38-80%).
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
На фоне терапии капсулами Програф при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.
Распределение и элиминация
В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (>, 98,8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, -1-кислый гликопротеин).
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Метаболизм и биотрансформация
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% - в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.
Показания к применению
Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
ПротивопоказанияИзвестная гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз
такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.
Период лактации
Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф, следует воздержаться от кормления грудью.
Фертильность
При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Побочные действияВ связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых
Нарушения со стороны сердца часто: ишемические коронарные
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине, нечасто: суставные расстройства. Инфекционные и паразитарные заболевания
одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов т