Ламивудин канон таблетки покрытые пленочной оболочкой 150мг №60

  
Состав
На одну таблетку:
действующее вещество: ламивудин 150 мг,
вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 12,5 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 33 мг, магния стеарат - 3,3 мг, повидон К-30 5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 126,2 мг,
пленочная оболочка: Опадрай II белый - 10 мг, в том числе: поливиниловый спирт 4,69 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 2.36 мг, тальк - 1,74 мг, титана диоксид - 1,21 мг.

Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Описание
Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе - почти белого цвета.

Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин является мощным селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro. Ламивудин также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16-19 часов. Ламивудина-5-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ. Основной механизм действия ламивудина - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.
В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Фармакодинамические эффекты
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.
Мутация M184V приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих M184V мутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину, клиническое значение этих явлений не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 в крови и увеличению содержания CD4+ клеток. По данным клинических исследований установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода. У штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину in vitro.
Результаты клинических исследований показали, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими НИОТ или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).
Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в кодоне M184V, а также у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Проводятся исследования по установлению взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к ламивудину in vitro и клиническим эффектом терапии.

Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. После приема внутрь среднее время (tmax) достижения максимальных концентраций (Сmах) ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 часа. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) Сmах составляет 1-1,9 мкг/мл.
Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение tmax и снижение Сmах (до 47%), однако, не влияет на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании AUC - площади под фармакокинетической кривой концентрация-время). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекции дозы не требуется.
Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не меняет фармакологические свойства препарата, поэтому не следует ожидать изменения клинического эффекта. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующего вещества и данных in vitro растворения таблеток ламивудина в воде, при условии, что пациент сразу примет 100% измельченной таблетки. Прием 150 мг ламивудина 2 раза в сутки биоэквивалентен приему 300 мг 1 раз в сутки по значениям AUC, Cmax, tmax. У взрослых прием препарата в форме таблеток и в форме раствора для приема внутрь биоэквивалентен по значениям AUC и Сmах.
Наблюдались различия во всасывании между взрослыми пациентами и детьми.
Распределение и связывание с белками плазмы крови
При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения - в среднем 5-7 часов.
Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (в исследованиях in vitro с сывороточным альбумином связывалось <,16-36% количества препарата).
Установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после перорального приема соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке крови составляло приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм и выведение
В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также незначительно посредством метаболизма в печени (менее 10%).
Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови (5-7 часов). Согласно данным, полученным от 60 взрослых здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям AUC24 и Сmах для ламивудина трифосфата.
Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы крови и почти полного выведения почками ламивудина в неизменном виде.
Особые группы пациентов
Дети
Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более изменчивой у детей младше 12 лет. Фармакокинетические исследования ламивудина в форме раствора для приема внутрь и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC0-24приему препарата 2 раза в сутки в той же общей суточной дозе.
Данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев недостаточно. У новорожденных на первой неделе жизни вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции, клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с детьми более старшего возраста. Таким образом, для достижения одинакового эффекта у взрослых и детей рекомендованная доза для новорожденных составляет 2 мг/кг 2 раза в сутки. Данные по применению препарата у новорожденных старше 1 недели отсутствуют.
У детей при приеме препарата в форме таблеток были получены более высокие значения AUC и Сmах ламивудина в плазме крови по сравнению со значениями, полученными при приеме препарата в форме раствора для приема внутрь. У детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, была достигнута экспозиция ламивудина в плазме крови, значения которой находились в диапазоне, полученном у взрослых.
У детей, принимавших ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови была выше, чем у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток пациенты получают более высокие дозы в пересчете на мг/кг массы тела, и ламивудин в форме таблеток характеризуется более высокой биодоступностью.
Пациенты пожилого возраста
Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови повышена, так как его выведение из организма замедлено. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл