Канарб таблетки покрытые пленочной оболочкой 60мг №30

  
Состав
В одной таблетке содержится:
действующее вещество: фимасартана калия тригидрат 66,01/132,02 мг в пересчете на фимасартан калия 60,0/120,0 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 43.99/87,98 мг, целлюлоза микрокристаллическая 11,75/23,50 мг, кроскармеллоза натрия 22,50/45,0 мг, гидроксипропилцеллюлоза 3,50/7,0 мг, магния стеарат 2,25/4,50 мг,
оболочка: *опадрай 03В62599 желтый 3,75 мг (гипромеллоза (Е464) 62,50%, титана диоксид (Е171) 25,52%, макрогол (Е1521) 6,25%, краситель тартразин пищевой (Е102) 3,00%, краситель железа оксид желтый (Е172) 2,70 %, краситель бриллиантовый голубой (Е133) 0,02%, краситель красный очаровательный (Е129) 0,01%), **опадрай 03В63253 оранжевый 7,50 мг (гипромеллоза (Е464) 62,50%, титана диоксид (Е171) 25,23%, макрогол (Е1521) 6,25%, краситель солнечный закат желтый (Е110) 6,00%, краситель железа оксид черный (Е172) 0,01%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,01%), карнаубский воск (Е 903) 0,25/0,50 мг.
*опадрай 03В62599 желтый - таблетки 60 мг
**опадрай 03В63253 оранжевый - таблетки 120 мг
Лекарственная форматаблетки, покрытые пленочной оболочкой
Описание
Таблетки 60 мг: шестиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета с риской для деления и гравировкой ВR с одной стороны и FMS 6 с другой. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого цвета и оболочка желтого цвета.
Таблетки 120 мг: шестиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета с риской для деления и гравировкой ВR с одной стороны и FMS 12 с другой. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого цвета и оболочка оранжевого цвета.
Фармакодинамика
Фимасартан является непептидным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1) для приема внутрь.
Ангиотензин II - ключевое эффекторное соединение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет важную роль в регуляции артериального давления и патогенезе артериальной гипертензии.
Ангиотензин II повышает артериальное давление за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения общего периферического сопротивления сосудов, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения циркулирующего объема крови. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в том числе и неблагоприятные, опосредуются AT1-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с АТ1-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазина). При изучении различных моделей животных фимасартан после однократного или повторного перорального и внутривенного введения эффективно и дозозависимо снижал артериальное давление.
В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг, он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с препаратом изменений в активности ангиотензинпревращающего фермента и альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг в сутки. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6-8 ч после применения, длительно сохранилось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней).
Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении снижения артериального давления была доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, что артериальное давление при приеме препарата снижается в течение 2 недель от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8-12 недель.
Фимасартан действует на артериальное давление на протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и гладкий профиль артериального давления, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний давления). При назначении фимасартана на длительный период (24 недели) толерантность к нему не развивалась.
Фармакокинетика
Всасывание
Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения: интервал времени до достижения пиковой концентрации (ТСmах) в плазме крови после прима у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составлял 0,5-3 ч и 0,5-1,3 ч, соответственно. При исследовании фармакокинетических характеристик препарата непосредственно в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией ТСmах также определялась в пределах от 0,5 до 4 ч (при однократном приеме препарата в дозе 60 мг).
После достижения Сmах наблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2,5-8 часов после приема препарата у всех пациентов. Количественно определяемые концентрации фимасартана в плазме наблюдались до последней временной точки сбора образцов через 24 часа после приема препарата в диапазоне от 1,33 до 11,2 нг/мл. Вариабельность показателей между пациентами (геометрическое среднее CV%), была высокой, при этом значения для AUC0-tlast, AUC0- и Cmax составили 50,1%, 53,9% и 86,8% соответственно.
В российском исследовании №СС09042014 показатели фармакокинетики получены у пациенток женского пола. Сопоставление данных с популяцией здоровых добровольцев мужского пола показало, что после однократного приема внутрь фимасартана в дозе 60 мг у здоровых добровольцев время достижения пиковой концентрации препарата (ТСmах) наступало на 2 часа позже по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией. Пиковое системное воздействие (Сmах) было в 1,4 раза выше у пациентов с артериальной гипертензией. При этом общее системное воздействие (AUC0- и AUC0-tlast) было сопоставимо в обеих популяциях.
Сопоставление данных с корейской популяцией пациентов с артериальной гипертензией показало, что после однократного приема фимасартана внутрь в дозе 60 мг медиана ТСmах в популяциях российских и корейских пациентов составила приблизительно 1 час с индивидуальным диапазоном значений от 0,5 до 4,0 часов и от 0,5 до 6,0 часов после приема препарата, соответственно. Пиковое системное воздействие (Сmах) и общее системное воздействие (AUC0- и AUC0-tlast) фимасартана сопоставимы в популяциях российских и корейских пациентов.
Абсолютная биодоступность фимасартана у здоровых субъектов при пероральном приеме 60 мг около 19%.
Распределение и связывание с белками
В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение препарата после перорального введения.
Мри концентрации фимасартана от 0,01 до 100 мкг/мл in vitro связывание с белком в плазме крови человека составляет от 95,6 до 97,2% и не зависит от дозы.
Метаболизм
CYP3A4 являлся основным ферментом метаболизирующим фимасартан. Вместе с тем роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку исходный препарат составляет 85% от форм фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYP3A4. Десульфо-фимасартан и фимасартан - S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов Р450.
Выведение
После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектов период полувыведения (t1/2) составляет от 5 до 16 ч, в корейской популяции пациентов с эссенциальной гипертензией при введении доз от 20 до 180 мг t1/2 находился в пределах от 7 до 10 ч, в популяции российских пациентов с гипертензией - от 4,4 до 7,9 ч при однократном приеме препарата в дозе 60 мг. Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1,20 до 1,26 у здоровых лиц и от 1,02 до 1,08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и у пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3-5% от введнной дозы фимасартана. Таким образом, участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения - с калом. Так, после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом С14 фимасартана в группе 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивного препарата в кале и моче составило около 86% от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой составляла около 4,6%.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Лица пожилого возраста
У пожилых пациентов (то есть, у пациентов в возрасте старше 65 лет) системное воздействие препарата в 1,69 раза более выражено, чем у молодых людей. Однако увеличение системного воздействия у пожилых пациентов, судя по всему, не приводит к более значительному снижению артериального давления, так как активность РААС у этой группы населения, как правило, ниже, чем у молодых людей.
Лица с почечной недостаточностью
Фармакокинетические параметры фимасартана изучались у пациентов с почечной недостаточностью, пациенты, находящиеся на гемодиализе исключались из исследования. При приеме препарата в дозе 120 мг при тяжелом нарушении функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73м2 площади поверхности тела) показатели пиковой концентрации (Сmах) и площади под кривой концентрация в плазме - время (AUC) сравнивались с таковыми у здоровых добровольцев: Сmaх и AUC у пациентов с почечн