Инкресинк таблетки покрытые пленочной оболочкой 25мг + 15мг №28

  
Состав
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
1 табл.
действующие вещества:

алоглиптин (в виде алоглиптина бензоата)
25/25 мг
пиоглитазон (в виде пиоглитазона гидрохлорида)
15/30 мг
вспомогательные вещества

ядро: маннитол; МКЦ; гидроксипропилцеллюлоза; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; лактозы моногидрат

оболочка пленочная: гипромеллоза 2910; тальк; титана диоксид; макрогол 8000; краситель железа оксид красный; краситель железа оксид желтый; чернила серые F1; шеллак; краситель железа оксид черный

Лекарственная формаТаблетки, покрытые пленочной оболочкой
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг: желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/15» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 30 мг: светлые желто-красные, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/30» на одной стороне.
Действие
Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4 ингибитор + тиазолидиндион) [Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях]
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Препарат Инкресинк® представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало синергическое аддитивное улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы.
Алоглиптин. Является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.
Пиоглитазон. Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности. У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекс HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта. В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем. Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо и еще незначительное повышение уровня Хс ЛПНП. В ходе клинического исследования продолжительностью до двух лет пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня Хс ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 нед выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.
Клиническая эффективность
Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк®, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.
Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1–2 часов, которое превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз в сутки. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 ч. После того как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи (завтрак, обед и ужин), по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений ?35,2 мг/дл.
После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16-й нед по сравнению с плацебо (р<0,05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0,001) снижение общего уровня триглицеридов на 16-й нед согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC0–8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.
В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4-й фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ?65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациента с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном. В целом лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного Hb (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и индекс массы тела, тогда как различия между расами (например, белокожие и небелокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз в сутки, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и глюкозы в плазме натощак на 26-й нед относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ?7,0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,0%) на 26-й нед (р=0,004).
Таблица 1
Изменение содержания HbA1c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 нед в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF)
Исследование
Среднее исходное содержание HbA1c (%) (SD)
Среднее отклонение отн