Адваграф капсулы пролонгированного действия 1мг. №50

  
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - такролимус 0.5 мг, 1 мг, 5 мг (в виде такролимуса моногидрата 0.51 мг, 1.02 мг, 5.10 мг)
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат
оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат
чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза 4.000
Лекарственная формаКапсулы
Описание
Капсулы 0,5 мг:
Твердые желатиновые капсулы №5, на светло-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись «0,5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «647». Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 1 мг:
Твердые желатиновые капсулы №4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись «1 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «677». Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 5 мг:
Твердые желатиновые капсулы размером № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «687». Содержимое капсул – белый порошок.

Действие
Иммунодепрессивное средство
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ?-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора ИЛ-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Фармакокинетика
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в ЖКТ. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия — лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в ЖКТ. Среднее время достижения Сmax — около 2 ч. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов — 6–43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20–25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.
Распределение и элиминация
Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (>98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, ?1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения Cl составили 4,1; 6,7 и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя его клиренс. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.
Метаболизм и биотрансформация
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После в/в и перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации были желчевыводящие пути.
Показания к применению
Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии, у взрослых пациентов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (<37 нед), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случаях отсутствия более безопасной альтернативы и когда польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию).
Период лактации
Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Адваграф®, следует воздержаться от кормления грудью.
Побочные действия
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто — >1/10), часто — от 1/100 до <1/10; нечасто — от 1/1000 до <1/100; редко — от 1/10000 до <1/1 000; очень редко — <1/10000); неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно).
Сердце: часто — ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто — желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса; редко — перикардиальный выпот; очень редко — аномальные показатели эхокардиограммы.
Кровь и лимфатическая система: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто — коагулопатия, отклонение в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Нервная система: очень часто — тремор, головная боль; часто — эпилептоидные припадки, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушение мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.
Органы зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, болезни глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.
Органы слуха и равновесия: часто — шум (звон) в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная глухота; очень редко — нарушения слуха.
Дыхательная система и средостение: часто — одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул, нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка, редко — субилеус, панкреатические псевдокисты.
Почки и мочевые пути: очень часто — нарушение почечной функции; часто — почечная недостаточность, в т.ч. острая, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.
Кожа и подкожная клетчатка: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фот